Obesitas Dapat Melemahkan Pertahanan Alami terhadap Kanker Payudara

KABARIKA.ID, MAKASSAR — Obesitas dikaitkan dengan risiko kanker payudara yang lebih tinggi dan penyakit yang lebih agresif, namun mekanisme biologis di balik hubungan tersebut belum sepenuhnya dipahami.

Temuan baru mengindikasikan bahwa sebagian jawabannya mungkin berkaitan dengan fungsi normal jaringan lemak payudara yang sehat dalam menghambat sel kanker.

Alih-alih hanya berfokus pada perubahan berbahaya akibat obesitas, para peneliti menemukan bahwa obesitas juga dapat mengurangi sinyal perlindungan alami.

Sinyal ini berupa jenis molekul lemak yang dapat membantu mematikan sel kanker payudara dengan memicu kerusakan, yang bergantung pada zat besi, terhadap lemak di dalam sel tersebut.

Lemak Sehat Dapat Memberikan Perlindungan

Dr. Keren Hilgendorf adalah peneliti di Huntsman Cancer Institute. Ia juga menjabat sebagai asisten profesor biokimia di University of Utah.

“Kami menemukan peran suatu molekul yang biasanya muncul pada jaringan lemak sehat, yang berfungsi menghambat pertumbuhan kanker payudara, namun kadarnya lebih rendah pada kondisi obesitas. Kita tahu bahwa obesitas sering kali menjadi pemicu kanker payudara, dan para peneliti di bidang kami biasanya mengkaji bagaimana obesitas mendorong perkembangan penyakit tersebut,” papar Dr. Hilgendorf.

Namun, lanjut Hilgendorf, timnya belum benar-benar mempertimbangkan kemungkinan bahwa obesitas juga bisa berarti hilangnya sesuatu yang secara alami melindungi tubuh kita.

Sel Lemak Mengubah Tumor

Tim peneliti pertama-tama membandingkan tumor payudara pada tikus yang bertubuh ramping dan tikus yang mengalami obesitas.

Setelah sembilan minggu mengonsumsi makanan standar atau diet tinggi lemak, tikus-tikus tersebut diberi sel kanker payudara. Hasilnya, tumor tumbuh lebih cepat pada hewan yang mengalami obesitas di berbagai model kanker.

Tikus ramping yang diberi diet tinggi lemak namun dengan asupan kalori yang dibatasi, tidak menunjukkan percepatan pertumbuhan tumor yang sama.

Hal ini mengindikasikan bahwa efek tersebut berkaitan dengan kondisi obesitas, bukan semata-mata karena jenis dietnya.

Para peneliti kemudian mengisolasi adiposit, yaitu sel lemak yang terdapat dalam jaringan payudara, dan mengumpulkan zat-zat yang dilepaskannya.

Cairan dari adiposit tikus ramping memperlambat pertumbuhan pada tujuh lini sel kanker payudara (baik dari tikus maupun manusia), sedangkan cairan dari adiposit tikus obesitas tidak memberikan efek tersebut.

Sel Kanker Mengalami Ferroptosis

Pertanyaan berikutnya adalah bagaimana sel lemak dari tubuh ramping dapat menghentikan pertumbuhan kanker?

Pengujian mengarah pada ferroptosis, yaitu jenis kematian sel di mana zat besi memicu reaksi perusak pada lemak yang membentuk membran sel.

Sel kanker yang terpapar campuran lemak dari tubuh ramping menunjukkan lebih banyak kerusakan lipid serta kadar zat besi (ferrous iron) yang lebih tinggi di dalam sel.

Obat-obatan yang menghambat ferroptosis berhasil menyelamatkan sel kanker tersebut, sementara obat yang menghambat bentuk kematian sel lainnya tidak memberikan hasil serupa.

Tumor pada tikus ramping juga menunjukkan lebih banyak tanda kerusakan lipid.
Menghambat ferroptosis justru mempercepat pertumbuhan tumor pada tikus ramping, namun tidak pada tikus obesitas.

Hal ini menunjukkan bahwa proses kematian sel tersebut sebelumnya telah membantu menahan laju tumor pada jaringan tubuh yang ramping.

Satu Jenis Lipid Tampak Menonjol

Tim peneliti memisahkan berbagai jenis molekul dari cairan yang dilepaskan oleh adiposit tikus ramping untuk menemukan sinyal aktifnya.

Pemanasan tidak menghilangkan efek tersebut, namun penghilangan lipid justru menghilangkannya. Hal ini mendorong para peneliti untuk meneliti molekul-molekul lemak tersebut secara lebih mendalam.

Para peneliti menemukan bahwa molekul lemak bernama 9-HODE tampaknya memegang peranan penting. Salah satu bentuknya, yaitu 9S-HODE, terbukti sangat efektif memperlambat pertumbuhan sel kanker payudara.

Tubuh menggunakan enzim bernama 5-LOX untuk membantu memproduksi 9-HODE. Ketika para peneliti menghambat kerja 5-LOX, efek perlindungan ini menjadi berkurang.

Meghan Curtin, penulis utama studi ini, adalah kandidat doktor di bidang biologi molekuler di University of Utah.

“Kami menemukan bahwa adiposit (sel lemak) dari tubuh yang ramping memproduksi jauh lebih banyak 9S-HODE dibandingkan adiposit dari tubuh yang mengalami obesitas. Ini berarti sel-sel kanker lebih mudah mati di dalam jaringan tubuh yang ramping,” ujar Curtin.

“Dengan memproduksi lebih banyak 9S-HODE, tubuh kita secara aktif memberikan perlindungan saat kondisi tubuh ramping, sesuatu yang tidak dapat dilakukan secara efektif dalam kondisi obesitas,” tambah Curtin.

Sel Normal Memiliki Mekanisme Pertahanan

Sel payudara normal tidak terlalu terdampak oleh 9S-HODE. Sel-sel ini melindungi diri dengan menyimpan kelebihan lemak di dalam tetesan-tetesan kecil. Hal ini mencegah lemak mengalami kerusakan yang dapat memicu ferroptosis.

Ketika para peneliti menghambat protein yang diperlukan untuk membentuk tetesan lemak tersebut, sel-sel normal menjadi lebih sensitif terhadap 9S-HODE.

Hal sebaliknya terjadi pada sel kanker payudara. Ketika sel kanker diberi kemampuan lebih baik untuk menyimpan lemak dalam bentuk tetesan, sel-sel tersebut menjadi lebih kebal terhadap sinyal perlindungan yang berasal dari sel lemak tubuh yang ramping.

Pengujian ini dilakukan menggunakan sel yang dikultur di laboratorium. Artinya, hasilnya mungkin tidak sama pada setiap sel payudara manusia yang normal.

Memulihkan Sinyal yang Hilang

Selanjutnya, para peneliti menguji apakah pemberian kembali 9S-HODE dapat memperlambat pertumbuhan tumor pada kondisi obesitas.

Pada tikus obesitas yang telah memiliki tumor, mereka menyuntikkan 9S-HODE secara langsung ke dalam tumor sebanyak tiga kali seminggu, dan hasilnya menunjukkan perlambatan pertumbuhan pada keempat model kanker payudara yang diuji.

“Dari perspektif klinis, penemuan ini sangat menjanjikan. Karena 9S-HODE secara alami ada di dalam tubuh namun hilang akibat obesitas, kita mungkin dapat memulihkan perlindungan ini dengan memberikannya kembali. Hal itu bisa menjadi pendekatan terapeutik yang sangat layak untuk memperlambat pertumbuhan kanker payudara,” kata Dr. Hilgendorf.

Pengobatan ini masih jauh dari status terapi yang terbukti secara klinis. Penelitian tersebut tidak menunjukkan apakah 9S-HODE dapat disalurkan ke seluruh tubuh dengan aman, berapa dosis yang dibutuhkan manusia, atau apakah hal itu akan memperbaiki hasil pengobatan pasien.

Bukti Tambahan dari Jaringan Manusia

Lemak payudara manusia menunjukkan pola yang serupa. Sampel dari wanita dengan indeks massa tubuh di bawah 25 mengandung lebih banyak 9-HODE dibandingkan sampel dari wanita dengan indeks massa tubuh di atas 30, kadarnya menurun seiring dengan meningkatnya indeks massa tubuh.

Pengujian pada manusia tersebut tidak memisahkan 9S-HODE dari bentuk cerminnya (isomer cermin), sehingga tidak dapat dibuktikan secara pasti bahwa kadar 9S-HODE itu sendiri yang menurun seiring dengan tingginya indeks massa tubuh.

Temuan ini juga hanya menunjukkan adanya hubungan (asosiasi), bukan bukti bahwa kadar 9-HODE yang rendah menyebabkan kanker payudara.

Tiga lini organoid kanker payudara (triple-negative) yang berasal dari pasien, yaitu model tumor tiga dimensi kecil yang dikembangkan di laboratorium, ternyata sensitif terhadap 9S-HODE.

Senyawa terkait, 13S-HODE, tidak memberikan efek yang sama.

Diperlukan Penelitian Lebih Lanjut

Temuan ini menawarkan cara pandang baru mengenai obesitas dan kanker payudara, namun satu jenis lipid ini saja tidak dapat menjelaskan keseluruhan hubungan di antara keduanya.

Kanker payudara berkembang karena berbagai alasan, dan obesitas mengubah banyak aspek lingkungan jaringan payudara.

“Kami meyakini bahwa perubahan pemahaman mengenai peran adiposit (sel lemak) pada tubuh yang ramping dan obesitas ini merupakan sebuah permulaan. Ini hanyalah satu penemuan, dan perjalanan penelitian ini masih panjang,” ujar Curtin.

“Hal ini membuka wawasan kami terhadap cara pandang baru dalam sains, dan kami berharap dapat memanfaatkan mekanisme alami tubuh kita untuk membuat kemajuan dalam melawan penyakit ini,” lanjut Curtin.

Makalah hasil penelitian ini telah dimuat di jurnal Science dengan judul, “Lean adipocyte oxylipin signaling restrains breast cancer through ferroptosis”. Selengkapnya dapat diakses di sini.

Untuk saat ini, temuan yang paling jelas adalah bahwa sel lemak yang ramping dapat menghasilkan molekul lemak yang mendorong sel kanker payudara menuju ferroptosis, suatu jenis kematian sel.

Hal ini terbukti melalui uji laboratorium dan percobaan pada tikus. Para peneliti belum mengetahui apakah proses ini dapat dikembangkan menjadi pengobatan yang aman bagi manusia. (rus)